درمان هدفمند HER2 در سرطان‌های مختلف چگونه انتخاب می‌شود؟ نقش آزمایش پاتولوژی و نوع سرطان

HER2 یکی از نشانگرهای زیستی مهم در درمان بعضی سرطان‌هاست. بسیاری از بیماران با این نام هنگام بررسی نتیجه پاتولوژی سرطان پستان آشنا می‌شوند، اما اهمیت HER2 تنها به سرطان پستان محدود نیست.

در بعضی سرطان‌های معده، ریه، روده بزرگ و مجاری صفراوی نیز ممکن است تغییرات مرتبط با HER2 وجود داشته باشد و در شرایط مشخص، درمان هدفمند متناسب با آن مطرح شود.

بااین‌حال، مثبت‌بودن HER2 در همه سرطان‌ها به معنی استفاده از داروی یکسان نیست. نوع سرطان، مرحله بیماری، مقدار بیان پروتئین HER2، وجود تغییر ژنی و درمان‌های قبلی از عواملی هستند که در انتخاب دارو نقش دارند.

همچنین باید بین افزایش بیان پروتئین HER2، تکثیر ژن ERBB2 و جهش‌های فعال‌کننده این ژن تفاوت قائل شد؛ زیرا این یافته‌ها از نظر تشخیصی و انتخاب درمان همیشه معادل یکدیگر نیستند.

HER2 چیست و چه نقشی در سرطان دارد؟

HER2 پروتئینی از خانواده گیرنده‌های فاکتور رشد اپیدرمی است که در سطح بعضی سلول‌ها قرار دارد.

ژن مسئول ساخت آن ERBB2 نامیده می‌شود.

این گیرنده در مسیرهای مرتبط با رشد و بقای سلولی نقش دارد.

در بعضی تومورها، مقدار پروتئین HER2 بیش از حد طبیعی افزایش می‌یابد یا تغییرات ژنی مرتبط با آن مشاهده می‌شود.

این تغییرات ممکن است به رشد سلول‌های سرطانی کمک کنند و در بعضی شرایط هدف مناسبی برای درمان فراهم آورند.

اما وجود HER2 در سطح سلول‌های طبیعی بدن نیز اهمیت دارد؛ بنابراین درمان‌های ضد HER2 ممکن است عوارضی ایجاد کنند و کاملاً بدون اثر بر بافت سالم نیستند.

HER2 مثبت بودن سرطان چگونه مشخص می‌شود؟

روش آزمایش به نوع سرطان و هدف درمان بستگی دارد.

در بعضی موارد از ایمونوهیستوشیمی یا IHC استفاده می‌شود که میزان بیان پروتئین HER2 را در نمونه بافتی ارزیابی می‌کند.

در شرایط دیگر، آزمایش ISH ممکن است برای بررسی افزایش تعداد نسخه‌های ژن ERBB2 انجام شود.

همچنین توالی‌یابی نسل جدید یا NGS می‌تواند برای شناسایی بعضی تغییرات ژنی مطرح باشد.

نکته مهم آن است که آزمایش‌های بیان پروتئین و آزمایش‌های جهش ژنی به پرسش‌های متفاوتی پاسخ می‌دهند.

نتیجه HER2 در پاتولوژی پستان چگونه تفسیر می‌شود؟

در سرطان پستان، نتایج IHC معمولاً به‌صورت 0، 1+، 2+ و 3+ گزارش می‌شوند.

اگر IHC برابر 2+ باشد، بررسی ISH معمولاً برای تعیین وضعیت HER2 کلاسیک اهمیت دارد.

اما باید توجه داشت که تفسیر HER2 در سرطان‌های دیگر ممکن است از دستورالعمل‌های متفاوتی پیروی کند.

HER2-low و HER2-ultralow چه تفاوتی دارند؟

در سرطان پستان، علاوه بر مفهوم HER2 مثبت کلاسیک، اصطلاحاتی مانند HER2-low و HER2-ultralow نیز اهمیت درمانی پیدا کرده‌اند.

HER2-low معمولاً به تومورهایی گفته می‌شود که IHC آن‌ها 1+ یا 2+ با ISH منفی است.

HER2-ultralow به بعضی تومورهایی اشاره دارد که IHC آن‌ها 0 گزارش می‌شود اما رنگ‌پذیری غشایی بسیار خفیفی دارند.

این دسته‌بندی‌ها برای انتخاب برخی داروها در شرایط مشخص اهمیت پیدا کرده‌اند.

بااین‌حال، HER2-low یا HER2-ultralow را نباید معادل HER2 مثبت کلاسیک دانست.

درمان HER2 در سرطان پستان چگونه انتخاب می‌شود؟

در سرطان پستان، وضعیت HER2 یکی از عوامل اصلی تصمیم‌گیری درمانی است.

پزشک همچنین گیرنده‌های استروژن و پروژسترون، مرحله بیماری، وضعیت غدد لنفاوی و درمان‌های قبلی را بررسی می‌کند.

در بعضی سرطان‌های پستان HER2 مثبت، داروهایی مانند تراستوزوماب و پرتوزوماب ممکن است همراه با سایر درمان‌ها استفاده شوند.

در برخی بیماران، درمان پیش از جراحی تجویز می‌شود تا پاسخ تومور بررسی شود.

در مراحل دیگر بیماری، داروهای متفاوتی ممکن است بر اساس درمان قبلی و وضعیت سرطان انتخاب شوند.

برای مثال، داروهای متصل‌کننده آنتی‌بادی به ماده سیتوتوکسیک یا ADC در بعضی بیماران نقش دارند.

آیا تمام بیماران HER2 مثبت باید تراستوزوماب دریافت کنند؟

نه لزوماً.

تراستوزوماب یکی از داروهای مهم ضد HER2 است، اما برنامه مناسب به نوع و مرحله سرطان و شرایط بیمار بستگی دارد.

برای مثال، در بیماری‌های دارای خطر بسیار پایین ممکن است ارزیابی فایده و خطر درمان متفاوت باشد.

همچنین در بعضی شرایط پیشرفته یا پس از درمان‌های قبلی، داروهای دیگری ممکن است مناسب‌تر باشند.

انتخاب باید مطابق شواهد و دستورالعمل‌های مربوط به همان مرحله بیماری انجام شود.

تراستوزوماب در چه سرطان‌هایی کاربرد دارد؟

تراستوزوماب یک آنتی‌بادی مونوکلونال علیه HER2 است.

این دارو در بعضی سرطان‌های پستان HER2 مثبت و برخی سرطان‌های معده یا محل اتصال مری و معده کاربرد دارد.

اما تجویز آن در سرطان‌های دیگر باید بر اساس شواهد و مجوزهای مربوط بررسی شود.

همچنین استفاده از تراستوزوماب معمولاً به تأیید وضعیت HER2 با روش معتبر نیاز دارد.

نقش HER2 در سرطان معده چیست؟

در بعضی سرطان‌های معده و محل اتصال مری به معده، بیان بیش‌ازحد HER2 یا تکثیر ژن مربوط دیده می‌شود.

در بیماران منتخب، درمان‌های ضد HER2 ممکن است بخشی از برنامه درمان سیستمیک باشند.

برای مثال، تراستوزوماب در برخی برنامه‌های درمانی سرطان معده HER2 مثبت کاربرد دارد.

اما معیارهای آزمایش HER2 در سرطان معده با سرطان پستان یکسان نیستند.

الگوی رنگ‌پذیری HER2 ممکن است در سرطان معده ناهمگن باشد؛ یعنی قسمت‌های مختلف تومور مقدار بیان متفاوتی داشته باشند.

به همین دلیل، کیفیت نمونه و تفسیر پاتولوژی اهمیت زیادی دارند.

آیا HER2 مثبت در معده همان HER2 مثبت در پستان است؟

از نظر مولکول هدف، ارتباط وجود دارد؛ اما معیارهای آزمایش و شواهد انتخاب درمان متفاوت‌اند.

نمی‌توان صرفاً به دلیل یکسان‌بودن نام HER2، نتایج یا رژیم درمانی سرطان پستان را مستقیماً به سرطان معده تعمیم داد.

درمان هدفمند HER2 در سرطان ریه چگونه انتخاب می‌شود؟

در سرطان ریه، باید بین جهش‌های فعال‌کننده ERBB2 و افزایش بیان پروتئین HER2 تفاوت قائل شد.

این یافته‌ها ممکن است گروه‌های متفاوتی از بیماران را مشخص کنند.

برای مثال، در برخی بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک پیشرفته با جهش HER2، درمان‌های هدفمند اختصاصی مطرح شده‌اند.

همچنین در برخی شرایط، داروهای ADC ضد HER2 مورد بررسی یا استفاده قرار می‌گیرند.

اما وجود IHC مثبت بدون بررسی نوع تغییر مولکولی الزاماً به معنی مناسب‌بودن همان داروی مورد استفاده در سرطان پستان نیست.

به همین دلیل، گزارش آزمایش مولکولی و نوع دقیق تغییر ERBB2 اهمیت دارد.

درمان HER2 در سرطان روده بزرگ چه جایگاهی دارد؟

در بخشی از سرطان‌های روده بزرگ، تکثیر ژن یا افزایش بیان HER2 مشاهده می‌شود.

این یافته ممکن است به‌ویژه در برخی بیماران دارای بیماری متاستاتیک و پس از درمان‌های قبلی اهمیت پیدا کند.

در چنین شرایطی، درمان‌های ضد HER2 ممکن است مطرح باشند.

اما انتخاب آن‌ها به وضعیت مولکولی تومور، درمان‌های قبلی و دسترسی به داروی دارای شواهد مناسب بستگی دارد.

برای مثال، درمان تأییدشده برای یک بیمار مبتلا به سرطان پستان HER2 مثبت الزاماً درمان استاندارد همه بیماران سرطان کولون دارای HER2 نیست.

HER2 در سرطان مجاری صفراوی چه اهمیتی دارد؟

در برخی سرطان‌های مجاری صفراوی و کیسه صفرا نیز HER2 می‌تواند هدف درمانی باشد.

سازمان غذا و داروی آمریکا در ۲۰ نوامبر ۲۰۲۴ به زانیداتاماب برای بیماران بزرگسال دارای سرطان مجاری صفراوی HER2 مثبت با IHC 3+ که غیرقابل جراحی یا متاستاتیک است و قبلاً درمان شده‌اند، مجوز تسریع‌شده اعطا کرد.

زانیداتاماب نوعی آنتی‌بادی دوویژگی علیه HER2 است.

این مجوز مربوط به شرایط مشخص بالینی است و نباید به همه سرطان‌های مجاری صفراوی یا تمام سطوح بیان HER2 تعمیم داده شود.

آیا یک داروی ضد HER2 می‌تواند در چند سرطان استفاده شود؟

بله، در شرایط مشخص چنین امکانی وجود دارد.

برای مثال، FDA در ۵ آوریل ۲۰۲۴ برای فام-تراستوزوماب دروکستکان، معروف به T-DXd، در برخی تومورهای جامد HER2 مثبت مجوز تسریع‌شده صادر کرد.

این مجوز مربوط به بزرگسالان دارای تومور جامد غیرقابل برداشت یا متاستاتیک با HER2 مثبت در سطح IHC 3+ بود که قبلاً درمان سیستمیک دریافت کرده‌اند و گزینه درمانی رضایت‌بخش دیگری ندارند.

اما این موضوع به معنی استفاده از T-DXd برای تمام بیماران دارای هر نوع نتیجه HER2 مثبت نیست.

نوع سرطان، شرایط درمان قبلی، وضعیت بالینی و معیارهای مجوز باید بررسی شوند.

درمان HER2-low در سرطان پستان چه جایگاهی دارد؟

در ۲۷ ژانویه ۲۰۲۵، FDA استفاده از T-DXd را برای گروه مشخصی از بیماران مبتلا به سرطان پستان غیرقابل برداشت یا متاستاتیک با گیرنده هورمونی مثبت و HER2-low یا HER2-ultralow تأیید کرد.

این تأیید به شرایط درمان قبلی، از جمله پیشرفت بیماری پس از درمان غددی در مرحله متاستاتیک، وابسته است.

در نتیجه، برای بعضی بیماران، بررسی دقیق سطح بیان HER2 حتی زمانی که تومور HER2 مثبت کلاسیک نیست نیز می‌تواند اهمیت درمانی داشته باشد.

بااین‌حال، این مجوز اختصاصی سرطان پستان نباید به دیگر سرطان‌ها تعمیم داده شود.

آیا نتیجه HER2 ممکن است در طول بیماری تغییر کند؟

در بعضی بیماران، تفاوت وضعیت HER2 میان نمونه اولیه و نمونه مربوط به عود یا متاستاز مشاهده می‌شود.

این اختلاف ممکن است به ناهمگنی تومور، تفاوت نمونه‌برداری یا تغییرات زیستی بیماری مربوط باشد.

به همین دلیل، در بعضی شرایط ممکن است پزشک بررسی مجدد نشانگرها را مطرح کند.

اما نیاز به نمونه‌برداری دوباره باید بر اساس اهمیت بالینی و ایمنی اقدام تعیین شود.

چرا بررسی سایر نشانگرهای زیستی ضروری است؟

HER2 تنها عامل انتخاب درمان نیست.

برای مثال، در سرطان پستان، وضعیت ER و PR اهمیت زیادی دارد.

در سرطان ریه ممکن است بررسی سایر تغییرات قابل هدف‌گیری نیز ضروری باشد.

در سرطان روده بزرگ، وضعیت RAS و سایر نشانگرها می‌تواند در انتخاب درمان نقش داشته باشد.

بنابراین نباید از یک نتیجه HER2 به‌تنهایی درباره کل برنامه درمان تصمیم گرفت.

عوارض مهم درمان‌های ضد HER2 چیست؟

نوع عارضه به داروی مشخص بستگی دارد.

بعضی درمان‌های ضد HER2 ممکن است با کاهش عملکرد قلب همراه شوند؛ بنابراین ممکن است ارزیابی و پایش قلب لازم باشد.

داروهای ADC مانند T-DXd نیز می‌توانند عوارضی مانند کاهش سلول‌های خونی، تهوع و در بعضی بیماران بیماری بینابینی ریه یا پنومونیت ایجاد کنند.

سرفه جدید، تنگی نفس یا تب در بیمار دریافت‌کننده T-DXd باید به‌سرعت گزارش شود.

نباید عوارض یک داروی ضد HER2 را به تمام داروهای این گروه تعمیم داد.

آیا درمان HER2 به معنی درمان قطعی سرطان است؟

خیر.

درمان‌های ضد HER2 در بعضی سرطان‌ها اثربخشی مهمی دارند و ممکن است در کاهش خطر عود یا کنترل بیماری نقش داشته باشند.

اما نتیجه به مرحله سرطان، ویژگی‌های تومور و نوع درمان بستگی دارد.

حتی وجود نشانگر مناسب نیز پاسخ قطعی تمام بیماران را تضمین نمی‌کند.

سؤالات متداول

۱. آیا HER2 مثبت بودن در سرطان پستان و معده یک معنا دارد؟

هر دو به تغییرات مرتبط با HER2 اشاره دارند، اما معیارهای پاتولوژی و انتخاب دارو در این سرطان‌ها متفاوت است.

۲. آیا HER2-low همان HER2 مثبت است؟

خیر. HER2-low در سرطان پستان به سطح پایین‌تری از بیان HER2 اشاره دارد و با HER2 مثبت کلاسیک متفاوت است. بااین‌حال، در شرایط مشخص می‌تواند برای انتخاب برخی داروها اهمیت داشته باشد.

۳. آیا همه بیماران دارای HER2 به درمان هدفمند نیاز دارند؟

خیر. انتخاب دارو به نوع سرطان، مرحله بیماری، نتیجه دقیق آزمایش و درمان‌های قبلی بستگی دارد.

جمع‌بندی

HER2 یکی از نشانگرهای مهم در درمان هدفمند سرطان است، اما تفسیر آن در همه سرطان‌ها یکسان نیست.

در سرطان پستان، معده، ریه، روده بزرگ و مجاری صفراوی ممکن است وضعیت HER2 اهمیت درمانی داشته باشد؛ بااین‌حال، هرکدام معیارهای انتخاب و شواهد خاص خود را دارند.

همچنین باید میان بیان بیش‌ازحد پروتئین، تکثیر ژن و جهش فعال‌کننده ERBB2 تفاوت گذاشت.

در نهایت، تصمیم درباره درمان ضد HER2 باید بر اساس گزارش معتبر پاتولوژی یا آزمایش مولکولی و ارزیابی کامل پرونده بیمار اتخاذ شود.

منابع علمی معتبر

۱. National Cancer Institute.

Breast Cancer Treatment (PDQ®) – Health Professional Version.

https://www.cancer.gov/types/breast/hp/breast-treatment-pdq

۲. U.S. Food and Drug Administration. (5 April 2024).

FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for unresectable or metastatic HER2-positive solid tumors.

https://www.fda.gov/drugs/cancer-approvals/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-unresectable-or-metastatic-her2

۳. U.S. Food and Drug Administration. (27 January 2025).

FDA approves fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for unresectable or metastatic HR-positive, HER2-low or HER2-ultralow breast cancer.

https://www.fda.gov/drugs/cancer-approvals/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-unresectable-or-metastatic-hr-positive-her2-low-or-her2

۴. U.S. Food and Drug Administration. (20 November 2024).

FDA grants accelerated approval to zanidatamab-hrii for previously treated unresectable or metastatic HER2-positive biliary tract cancer.

https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-zanidatamab-hrii-previously-treated-unresectable-or-metastatic-her2

توضیح: مجوزهای FDA نمونه‌هایی از چارچوب قانونی آمریکا هستند. دسترسی، مجوز و استاندارد تجویز در سایر کشورها ممکن است متفاوت باشد.