درمان سرطان در سال‌های اخیر بیش از گذشته به ویژگی‌های ژنتیکی و مولکولی تومور توجه کرده است. یکی از گروه‌های دارویی که بر اساس نقص در مسیرهای ترمیم DNA در بعضی سرطان‌ها کاربرد پیدا کرده‌اند، مهارکننده‌های PARP هستند.
داروهایی مانند اولاپاریب، نیراپاریب و تالازوپاریب از این گروه محسوب می‌شوند.
اما مهارکننده‌های PARP برای همه بیماران مبتلا به سرطان مناسب نیستند و انتخاب آن‌ها به نوع سرطان، مرحله بیماری، نتایج آزمایش‌های ژنتیکی یا مولکولی و درمان‌های قبلی وابسته است.
برای مثال، وجود بعضی تغییرات در ژن‌های BRCA1 و BRCA2 می‌تواند در انتخاب این داروها اهمیت داشته باشد. در برخی بیماری‌ها نیز سایر نشانگرهای مربوط به ترمیم DNA بررسی می‌شوند.
بااین‌حال، نتیجه مثبت یک آزمایش ژنتیکی به‌تنهایی برای تجویز قطعی یک داروی مشخص کافی نیست.
PARP چیست و چه نقشی در سلول دارد؟
PARP مخفف Poly (ADP-ribose) Polymerase است.
این اصطلاح به خانواده‌ای از پروتئین‌ها اشاره دارد که بعضی اعضای آن در شناسایی و ترمیم آسیب DNA نقش دارند.
DNA سلول‌ها ممکن است در فرایندهای طبیعی بدن یا در اثر عوامل مختلف آسیب ببیند.
بدن برای ترمیم این آسیب‌ها از مسیرهای گوناگون استفاده می‌کند.
بعضی داروهای ضدسرطان نیز با ایجاد آسیب DNA یا اختلال در ترمیم آن اثر می‌گذارند.
مهارکننده‌های PARP با محدودکردن فعالیت بعضی مسیرهای ترمیمی، می‌توانند در سلول‌های دارای ویژگی‌های مولکولی مشخص باعث افزایش آسیب DNA و مرگ سلولی شوند.
مهارکننده PARP چگونه به سلول سرطانی آسیب می‌زند؟
بعضی سلول‌های سرطانی در مسیرهای خاص ترمیم DNA نقص دارند.
برای مثال، تغییرات آسیب‌زا در BRCA1 یا BRCA2 ممکن است عملکرد مسیر ترمیم DNA از طریق نوترکیبی همولوگ را مختل کنند.
اگر در چنین سلولی، فعالیت PARP نیز مهار شود، توانایی جبران بعضی آسیب‌های DNA ممکن است بیشتر کاهش یابد.
این سازوکار یکی از نمونه‌های مفهوم «کشندگی مصنوعی» یا Synthetic Lethality است.
بااین‌حال، مهارکننده‌های PARP فقط از یک سازوکار ساده عمل نمی‌کنند؛ بعضی از آن‌ها ممکن است با به‌دام‌انداختن PARP روی DNA نیز در ایجاد آسیب سلولی نقش داشته باشند.
شدت این اثر میان داروهای مختلف یکسان نیست.
BRCA1 و BRCA2 چه هستند؟
BRCA1 و BRCA2 ژن‌هایی هستند که پروتئین‌های مرتبط با ترمیم DNA را تولید می‌کنند.
برخی تغییرات بیماری‌زای این ژن‌ها ممکن است خطر ابتلا به بعضی سرطان‌ها را افزایش دهند.
همچنین وجود این تغییرات در بعضی تومورها ممکن است در انتخاب درمان اهمیت داشته باشد.
اما هر تغییر گزارش‌شده در BRCA به معنی وجود جهش بیماری‌زا نیست.
گاهی نتیجه آزمایش با عنوان Variant of Uncertain Significance یا VUS گزارش می‌شود؛ یعنی اهمیت بالینی آن هنوز مشخص نیست.
چنین یافته‌ای نباید به‌طور خودکار مبنای انتخاب مهارکننده PARP قرار گیرد.
تفاوت جهش ارثی و جهش توموری چیست؟
تغییر ژنتیکی ارثی یا Germline معمولاً در سلول‌های مختلف بدن وجود دارد و ممکن است از یکی از والدین به فرد منتقل شده باشد.
در مقابل، تغییر سوماتیک یا Somatic ممکن است فقط در سلول‌های تومور ایجاد شده باشد.
این تفاوت از دو جهت اهمیت دارد.
نخست آنکه معیار انتخاب دارو در بعضی مجوزها یا کارآزمایی‌ها ممکن است به نوع جهش وابسته باشد.
دوم اینکه شناسایی یک تغییر ژنتیکی ارثی ممکن است پیامدهایی برای مشاوره ژنتیک و ارزیابی اعضای خانواده داشته باشد.
اما وجود جهش در بافت تومور الزاماً به معنی ارثی‌بودن آن نیست.
کمبود ترمیم نوترکیبی همولوگ یا HRD چیست؟
HRD مخفف Homologous Recombination Deficiency است.
این مفهوم به اختلال در یکی از مسیرهای مهم ترمیم DNA اشاره دارد.
وجود تغییرات BRCA1 و BRCA2 می‌تواند یکی از علت‌های HRD باشد، اما همه موارد HRD به این ژن‌ها محدود نیستند.
در بعضی سرطان‌ها، آزمایش‌های اختصاصی برای بررسی وضعیت HRD استفاده می‌شوند.
بااین‌حال، نتیجه یک آزمایش HRD باید در چارچوب همان بیماری و معیارهای داروی مورد نظر تفسیر شود.
مهارکننده‌های PARP در چه سرطان‌هایی کاربرد دارند؟
نوع سرطان | نمونه کاربرد در بیماران منتخب |
سرطان تخمدان، لوله فالوپ یا صفاق اولیه | درمان نگهدارنده در شرایط مشخص |
سرطان پستان | بعضی موارد HER2 منفی با جهش بیماری‌زای BRCA |
سرطان پانکراس | درمان نگهدارنده در گروه مشخص دارای جهش ارثی BRCA |
سرطان پروستات | بعضی بیماری‌های پیشرفته با تغییرات ژن‌های ترمیم DNA |
این جدول به معنی تأیید تمام داروهای PARP برای تمام این سرطان‌ها نیست.
نوع دارو، معیارهای انتخاب، ترتیب درمان و وضعیت مجوز باید جداگانه بررسی شوند.
مهارکننده PARP در سرطان تخمدان چه نقشی دارد؟
یکی از کاربردهای مهم این گروه دارویی در بعضی بیماران مبتلا به سرطان تخمدان اپی‌تلیال است.
پس از پاسخ مناسب به شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین، ممکن است درمان نگهدارنده مطرح شود.
هدف درمان نگهدارنده، به‌تعویق‌انداختن پیشرفت بیماری در گروه‌هایی است که از درمان سود می‌برند.
اما ضرورت درمان نگهدارنده و انتخاب دارو به مرحله بیماری، درمان‌های قبلی، وضعیت BRCA یا HRD و شرایط بیمار بستگی دارد.
همچنین توصیه‌ها و مجوزهای برخی مهارکننده‌های PARP در سال‌های اخیر تغییر کرده‌اند.
بنابراین برای انتخاب رژیم درمانی باید از اطلاعات به‌روز و اختصاصی همان دارو استفاده شود.
درمان نگهدارنده چیست؟
درمان نگهدارنده به درمانی گفته می‌شود که پس از دستیابی به پاسخ یا کنترل اولیه بیماری، برای حفظ اثر درمان به کار می‌رود.
در بعضی سرطان‌ها، مهارکننده PARP ممکن است پس از شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین استفاده شود.
اما درمان نگهدارنده لزوماً به معنی نبود کامل سرطان در بدن نیست.
همچنین شروع آن باید با معیارهای بیماری، وضعیت عمومی و آزمایش‌های مورد نیاز هماهنگ باشد.
PARP در سرطان پستان چه زمانی مطرح می‌شود؟
در بعضی بیماران مبتلا به سرطان پستان HER2 منفی که دارای جهش ارثی بیماری‌زای BRCA1 یا BRCA2 هستند، مهارکننده‌های PARP ممکن است نقش درمانی داشته باشند.
برای مثال، FDA در مارس ۲۰۲۲ اولاپاریب را برای درمان کمکی بیماران بزرگسال دارای سرطان پستان زودرس پرخطر و HER2 منفی با جهش ارثی BRCA که قبلاً شیمی‌درمانی مناسب دریافت کرده‌اند، تأیید کرد.
اما همه بیماران دارای جهش BRCA واجد شرایط این کاربرد نیستند.
برای مثال، مرحله سرطان و معیارهای خطر بالای عود باید بررسی شوند.
آیا سرطان پستان HER2 مثبت با جهش BRCA هم به اولاپاریب نیاز دارد؟
نمی‌توان فقط با مشاهده جهش BRCA چنین تصمیمی گرفت.
مجوز مشخص اولاپاریب برای سرطان پستان زودرس پرخطر به HER2 منفی بودن بیماری وابسته است.
بنابراین مثبت یا منفی بودن HER2 یکی از عوامل مهم انتخاب درمان در این شرایط است.
نقش اولاپاریب در سرطان پانکراس چیست؟
در بعضی بیماران مبتلا به سرطان پانکراس متاستاتیک با جهش ارثی بیماری‌زای BRCA، درمان نگهدارنده اولاپاریب ممکن است مطرح شود.
مجوز FDA در دسامبر ۲۰۱۹ برای بیمارانی صادر شد که بیماری آن‌ها پس از حداقل ۱۶ هفته شیمی‌درمانی خط اول مبتنی بر پلاتین پیشرفت نکرده بود.
این معیار اهمیت زیادی دارد.
وجود BRCA مثبت به‌تنهایی به معنی استفاده از اولاپاریب در هر مرحله سرطان پانکراس نیست.
همچنین اولاپاریب در این شرایط جایگزین خودکار تمام روش‌های دیگر درمان نمی‌شود.
مهارکننده‌های PARP در سرطان پروستات چگونه انتخاب می‌شوند؟
در بعضی بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک، آزمایش ژن‌های مرتبط با ترمیم DNA ممکن است در انتخاب درمان نقش داشته باشد.
برای مثال، FDA در سال ۲۰۲۳ ترکیب اولاپاریب، ابیراترون و پردنیزون یا پردنیزولون را برای بیماران منتخب دارای سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی و جهش BRCA تأیید کرد.
همچنین ترکیب تالازوپاریب با انزالوتامید برای گروه‌هایی از بیماران دارای تغییرات ژن‌های ترمیم نوترکیبی همولوگ مورد استفاده قرار گرفته است.
در ۲۶ اکتبر ۲۰۲۶، FDA کاربرد دیگری از ترکیب تالازوپاریب و انزالوتامید را برای گروه مشخصی از بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک حساس به درمان هورمونی با جهش‌های HRR تأیید کرد.
این مجوزها نشان می‌دهند که مرحله بیماری و ترکیب دارویی، به‌اندازه نتیجه ژنتیکی اهمیت دارند.
نباید تمام مهارکننده‌های PARP را برای تمام جهش‌های HRR یا تمام مراحل سرطان پروستات یکسان دانست.
آیا همه جهش‌های ترمیم DNA پاسخ مشابهی به PARP دارند؟
خیر.
برای مثال، شواهد مربوط به تغییرات BRCA1 و BRCA2 لزوماً با نتایج همه تغییرات ATM، CHEK2 یا سایر ژن‌ها یکسان نیستند.
حتی در گروه بیماران دارای جهش HRR، میزان سود از درمان ممکن است بر اساس نوع ژن متفاوت باشد.
بنابراین عبارت کلی «جهش ژنتیکی مثبت» برای انتخاب درمان کافی نیست.
گزارش دقیق ژن، نوع تغییر و تفسیر بیماری‌زایی آن باید بررسی شود.
آیا آزمایش ژنتیک قبل از درمان لازم است؟
برای بسیاری از کاربردهای مبتنی بر نشانگر زیستی، بله.
اما آزمایش مناسب به نوع سرطان و داروی مورد نظر بستگی دارد.
در بعضی موارد، آزمایش خون یا بزاق برای بررسی جهش‌های ارثی انجام می‌شود.
در شرایط دیگر، نمونه تومور برای بررسی تغییرات سوماتیک استفاده می‌شود.
گاهی هر دو نوع آزمایش ممکن است لازم باشند.
انتخاب باید با نظر پزشک و در صورت لزوم متخصص ژنتیک انجام شود.
آیا جواب BRCA منفی یعنی PARP هیچ کاربردی ندارد؟
نه به‌صورت مطلق.
در بعضی سرطان‌ها، انتخاب مهارکننده PARP ممکن است بر اساس معیارهایی فراتر از جهش ارثی BRCA انجام شود.
برای مثال، در برخی برنامه‌های سرطان تخمدان، وضعیت HRD و پاسخ قبلی به درمان اهمیت دارد.
اما BRCA منفی بودن در برخی کاربردهای دیگر ممکن است بیمار را از معیار مشخص دارو خارج کند.
در نتیجه، تفسیر باید مختص همان نوع سرطان باشد.
عوارض مهم مهارکننده‌های PARP چیست؟
این داروها می‌توانند عوارضی مانند تهوع، خستگی، کم‌خونی، کاهش پلاکت یا سایر تغییرات خونی ایجاد کنند.
شدت و فراوانی عوارض در داروهای مختلف متفاوت است.
در موارد نادر، عوارض جدی خونی مانند سندرم میلودیسپلاستیک یا لوسمی میلوئیدی حاد نیز گزارش شده‌اند.
این موضوع یکی از دلایل اهمیت پایش شمارش سلول‌های خون است.
اما نباید از وجود این هشدار نتیجه گرفت که چنین عارضه‌ای برای تمام بیماران رخ خواهد داد.
چرا CBC در دوره مصرف PARP اهمیت دارد؟
مهارکننده‌های PARP ممکن است باعث کاهش هموگلوبین، گلبول سفید یا پلاکت شوند.
CBC به پزشک کمک می‌کند تغییرات خونی را شناسایی کند.
اگر کم‌خونی یا کاهش شدید سلول‌های خون رخ دهد، ممکن است بررسی علت، توقف موقت یا تنظیم دارو لازم شود.
برنامه پایش به نوع مهارکننده PARP و شرایط بیمار بستگی دارد.
آیا عملکرد کلیه و کبد هم بررسی می‌شود؟
در بعضی داروهای PARP، عملکرد کلیه یا کبد می‌تواند بر مقدار دارو یا انتخاب برنامه مناسب اثر بگذارد.
همچنین بعضی بیماران ممکن است به آزمایش‌های تکمیلی نیاز داشته باشند.
به همین دلیل، قبل از شروع درمان باید داروهای مصرفی، بیماری‌های زمینه‌ای و نتایج آزمایش‌ها بررسی شوند.
آیا داروی PARP را می‌توان بدون وقفه مصرف کرد؟
برنامه مصرف به داروی مشخص بستگی دارد.
بعضی مهارکننده‌های PARP به‌صورت روزانه تجویز می‌شوند، اما مقدار و شرایط مصرف متفاوت است.
در صورت بروز عوارض، ممکن است پزشک برنامه را اصلاح کند.
بیمار نباید خودسرانه دوز دارو را کم یا زیاد کند.
همچنین در صورت فراموش‌شدن نوبت، باید دستور اختصاصی همان دارو رعایت شود.
آیا مهارکننده PARP درمان قطعی سرطان است؟
این داروها در بعضی بیماران می‌توانند سود درمانی مهمی داشته باشند.
اما هیچ مهارکننده PARP برای تمام سرطان‌ها یا تمام بیماران درمان قطعی محسوب نمی‌شود.
نتیجه به نوع بیماری، مرحله سرطان، ویژگی‌های مولکولی و سایر درمان‌ها بستگی دارد.
وجود جهش مناسب نیز پاسخ قطعی را تضمین نمی‌کند.
چه علائمی باید در دوره مصرف PARP گزارش شوند؟
خستگی شدید غیرعادی، تنگی نفس، رنگ‌پریدگی قابل توجه، تب، خونریزی یا کبودی غیرمعمول باید به تیم درمان گزارش شوند.
این علائم می‌توانند به تغییرات خونی یا مشکلات دیگر مربوط باشند.
اگر بیمار دچار تنگی نفس شدید، خونریزی قابل توجه یا تب همراه با وضعیت عمومی نامناسب شده است، ارزیابی فوری ضروری است.
سؤالات متداول
۱. آیا هر بیمار دارای جهش BRCA باید مهارکننده PARP مصرف کند؟
خیر. انتخاب این داروها علاوه بر وضعیت BRCA به نوع سرطان، مرحله بیماری، درمان‌های قبلی و معیارهای اختصاصی دارو بستگی دارد.
۲. آیا PARP فقط برای سرطان تخمدان استفاده می‌شود؟
خیر. در بعضی بیماران مبتلا به سرطان پستان، پانکراس و پروستات نیز ممکن است کاربرد داشته باشد، اما معیارهای انتخاب متفاوت هستند.
۳. آیا مهارکننده‌های PARP به آزمایش خون دوره‌ای نیاز دارند؟
بله. این داروها ممکن است بر شمارش سلول‌های خون اثر بگذارند و به پایش CBC و سایر بررسی‌های متناسب با دارو نیاز داشته باشند.
جمع‌بندی
مهارکننده‌های PARP از داروهای درمان هدفمند هستند که در بعضی تومورهای دارای نقص در مسیرهای ترمیم DNA کاربرد دارند.
تغییرات BRCA1 و BRCA2 در انتخاب برخی بیماران اهمیت دارند، اما همه کاربردها به این دو ژن محدود نیستند.
همچنین معیارهای انتخاب در سرطان تخمدان، پستان، پانکراس و پروستات یکسان نیستند.
آزمایش ژنتیکی مناسب، بررسی مرحله بیماری و توجه به درمان‌های قبلی برای تصمیم‌گیری ضروری است.
ازآنجاکه این داروها ممکن است عوارض خونی و سایر مشکلات ایجاد کنند، مصرف آن‌ها باید تحت نظارت متخصص و همراه با پایش منظم انجام شود.
منابع علمی معتبر
۱. National Cancer Institute.
Targeted Therapy to Treat Cancer.
https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/targeted-therapies
۲. U.S. Food and Drug Administration. (2022).
Approval of olaparib for germline BRCA-mutated HER2-negative high-risk early breast cancer.
https://www.fda.gov/drugs/novel-drug-approvals-fda/new-drug-therapy-approvals-2022
۳. U.S. Food and Drug Administration. (2019).
Olaparib maintenance treatment in germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer.
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/detailedIndex.cfm?cfgridkey=655318
۴. U.S. Food and Drug Administration. (31 May 2023).
FDA approves olaparib with abiraterone and prednisone for BRCA-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer.
۵. U.S. Food and Drug Administration. (26 October 2026).
FDA approves talazoparib with enzalutamide for metastatic androgen pathway modulation-naïve or -sensitive prostate cancer with HRR gene mutations.
توضیح: ذکر مجوز FDA به معنی دسترسی یا تأیید خودکار همان دارو برای تمام بیماران در ایران نیست.
دیدگاهها
۰ دیدگاهدیدگاه شما پس از بررسی نمایش داده می‌شود.
هنوز دیدگاهی منتشر نشده است.